重 Cell：阐述阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默患（AD）的断定至今已过去了一个多世纪，但一直是一个很难卫生保健，病患或治愈的疾患。蛋白质及生态被普遍认为是引来该患的重要因素所。其中，髓系线粒体2中表达触发亚基（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患密切相关的蛋白质。近日，华盛顿大学医学院的一项新深入研究暗示，TREM2的一般而言甲基化但会导致小脑中的免疫线粒体——小结缔组织线粒体能量密度赤字。当这些线粒体在能量密度积压情况管理工作时，它们很难有效扫除亚基褐的积累，因而很难必要措施神经元纤维免受亚基褐的烧伤。β-淀粉样亚基是一种表面张力亚基，它是神经元纤维在有权情况下动态时诱发的一种碘甲烷。如果这些酶未能被迅速扫除，汇聚构成深褐色，它就但会烧伤附近的神经元纤维。β-淀粉样亚基深褐色是阿尔茨海默患的主要克隆特征之一。Marco Colonna教授时说，“每个人都有一些亚基褐，但这些小结缔组织线粒体的活动能阻碍深褐色对神经元纤维的烧伤高度。”如果小胶线粒体动态障碍，小脑就但会加速神经元愈合的过程。如果这些线粒体动态不够强而有力，小脑就可以延迟这个过程。”这项深入研究结果暗示，如果能让小结缔组织线粒体保持稳定能量密度充裕，那么我们就尽可能缩减神经元烧伤，预先阻止老年痴呆症患者历程认知衰退。图片举例来时说：Cell能量密度积压的小结缔组织线粒体自噬被诱导小结缔组织线粒体是小脑中的清洁工，它们释放出来并摧残死亡的线粒体，病原体和分子碎片。Colonna和他的助手以后的深入研究现在暗示，情况下的小结缔组织线粒体尽可能进逼亚基褐，遏制烧伤范围。然而，缺乏TREM2的大鼠的小结缔组织线粒体很难完成这些动态，它们但会任由亚基褐不够广泛地发散并烧伤神经元纤维。为了确普遍认为何随身携带某种TREM2甲基化的小结缔组织线粒体很难完成自己的职责，Colonna、研究员深入研究执法人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及助手们构建了易诱发淀粉样褐和敲除TREM2的大鼠。当深入研究执法人员在成像下观察小结缔组织线粒体时，他们断定这些线粒体内诱发了大量的自噬刚毛馒头（autophagic vesicles），这些自噬出现异常密切关系的小结缔组织线粒体打算咀嚼自身的酶。融合酪氨酸组学和RNA脱氧核糖核酸，深入研究执法人员断定这种出现异常自噬与mTOR路径通路有缺陷有关，而mTOR路径通路能阻碍ATP素质和酪氨酸必需，这意味着小结缔组织线粒体的能量密度供应量即将剩下。接下来，深入研究执法人员观察了随身携带了一般而言TREM2甲基化的老年痴呆症患者解剖的小结缔组织线粒体。这些线粒体的自噬系统会都只被主因诱导。在AD三维大鼠（5XFAD）中，有缺陷TREM2但会使自噬出现异常密切关系。图片举例来时说：Cell为小结缔组织线粒体供能，趋于稳定其释放出来动态深入研究执法人员推测，如果TREM2缺乏导致了能量密度供应，那么为小结缔组织线粒体提供额外的能量密度毕竟能但会趋于稳定它们的管理工作灵活性。深入研究执法人员用一种能量密度多样化的衍生物——Cyclocreatine妥善处理大鼠小结缔组织线粒体，果然断定这些小结缔组织线粒体继续进逼了淀粉样亚基深褐色。为了验证这种衍生物究竟能缩减活体小脑的烧伤，深入研究执法人员给敲除TREM2的大鼠喂养了6个同月的Cyclocreatine或病患法。结果断定，在喂养Cyclocreatine的大鼠的小脑中，小结缔组织线粒体进逼亚基褐，神经元纤维烧伤显著缩减。Ulland时说：“如果你补充小结缔组织线粒体的酪氨酸灵活性，你可以缩减很多烧伤。这暗示，小结缔组织线粒体需要状态更佳才能妥善处理这些对神经元纤维的后果。”能量密度补充（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD三维大鼠的神经元纤维。（蓝色：淀粉样亚基褐。红色：小结缔组织线粒体）图片举例来时说：Cell寻觅具有类似Cyclocreatine动态的物质Cyclocreatine和它的甘氨酸肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些衍生物与心脏患、心脏疾患和酪氨酸难题有关。深入研究执法人员现在开始评估其他尽可能支持能量密度酪氨酸，同时又没有Cyclocreatine副起到的衍生物。Colonna时说:“我们强力反对去商店为你的父母或祖父母购Cyclocreatine。施用Cyclocreatine，特别是长期施用，但会有十分严重的风险。”TREM2是小结缔组织线粒体上的一种较厚亚基，它的甲基化减低了患老年痴呆症的风险，这暗示动态齐全的小结缔组织线粒体在小脑抵御疾患的灵活性中起着重要起到。Colonna时说:“我们打算力图证实能否让小结缔组织线粒体过极不密切关系从而使它们的动态比情况下情况不够强而有力。如果只能趋于稳定情况下动态，那么小结缔组织线粒体病患只但会对那些小结缔组织线粒体存在有缺陷的人有益。但是如果能使小结缔组织线粒体主因密切关系，这种治疗法毕竟对每个人都有益。这是一种像是的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell