PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可毕竟宫颈癌疫苗不足

人乳头状瘤大肠杆菌（HPV）是还包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种结核病的主要病因，每年全世界有近30万青年人死于宫颈癌。尽管药物为预防HPV受到感染提供了可靠的第一道防线，但它们未预防所有HPV亚型的受到感染，具备一定在实践中，且现在也只能最初诱导HPV受到感染或传播的药物。因此，研究工作技术人员仍在继续寻找抵御该大肠杆菌的其他考虑。

在3月17日登载于PNAS上的一项从新研究工作中，耶鲁大学结核病的中心的研究工作技术人员得出结论一种可以迫使HPV受到感染的从新新方法，他们多肽了一种可以迫使大肠杆菌受到感染细胞内通道的胺基酸。研究工作技术人员表示，这种新方法确实最终不仅有利于疗程HPV，也有利于疗程其他大肠杆菌受到感染 [1]。

图片确实：PNAS [1]

原先的研究工作说明了，大肠杆菌拷贝需要大肠杆菌抗原质和细胞内抗原质之间的不可或缺相互依赖性。这些抗原质内源性了受到感染的许多方面，还包括大肠杆菌基因组到拷贝亚基的空运。

HPV是一种无包膜DNA大肠杆菌，所含有360个L1主要亚基抗原水分子和72个L2亚基抗原水分子。在HPV受到感染中，逆向腺泡转运蛋白质retromer与大肠杆菌亚基抗原L2建构，并将转回的大肠杆菌粒子类群到泌尿系统空运通道，空运到细胞内核，在那里大肠杆菌可以实现自我拷贝。

领导成员该研究工作的Daniel DiMaio博士一个团队原先已断定细胞内较厚胺基酸的核心依赖性录像出乎意料的稍短。这些胺基酸较厚细胞内膜仅需6个葡萄糖的核酸，而与retromer抗原建构仅需3个葡萄糖的核酸。

“我们意识到可以多肽一种稍短胺基酸，使其不足以较厚细胞内膜，建构retromer并迫使受到感染。我们决定想法一下，”DiMaio说，“幸运的是，想法的第一种胺基酸就起依赖性了。”

举例来说，研究工作技术人员多肽了一种所含29个残基的胺基酸，命名为P16/16 。该胺基酸包所含HPV16亚基抗原L2的retromer建构亚基（retromer-bindingsite，RBS）和细胞内较厚胺基酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（图表A）。他们将P16/16加入到并未受受到感染的HeLa细胞内（人宫颈癌细胞内）菌株中，断定这些胺基酸转回了细胞内质并与retromer建构（图表B）。接着用HPV16假大肠杆菌受到感染HeLa细胞内时，大肠杆菌就只能便与retromer建构并离开了内纤，因为retromer被胺基酸建构，受到感染就被阻断了。

A：（顶部）类似于野生型CPP录像（黑色）和RBS（粉红色）的L2胺基酸核酸。CPP或RBS基因胺基酸中的葡萄糖附加以蓝色辨识。B：将并未受到感染的HeLa细胞内与P16/16孵育3小时后染色。黑色标记Retromer位置，粉红色标记P16/16位置。重叠的信号在合并图谱中为黄色，细胞内核呈蓝色。（图片确实：PNAS [1]）

实验者结果还辨识，P16/16能引来受到感染的剂量依赖性降低（图表）。此外，该胺基酸也能有效诱导HPV18和HPV5 假大肠杆菌的受到感染。这两种大肠杆菌是已知依赖retromer的其他HPV子类，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，受到感染生殖器小肠，而HPV5是一种与皮肤刚毛和结核病方面的分化型HPV。

图片确实：PNAS [1]

接下来的实验者断定，这种大肠杆菌受到感染诱导依赖性即使在P16/16被去除后无论如何存在 。“事实上我们不知道胺基酸的活性有多长，但这种阻断依赖性确实是不可逆转的。大肠杆菌似乎也从细胞内中消逝了。细胞内有某种方式可以也许受到感染只能正常进行，因此它可以除去大肠杆菌。”DiMaio解释道。

反之亦然，如果转回的大肠杆菌不与retromer建构，细胞内就具备除去进犯大肠杆菌的功能，这样一来在这一步稍短暂的诱导会不可逆的阻断大肠杆菌受到感染。

在与威斯康星大学的上司进行的后续纤外实验者中，研究工作技术人员断定P16/16也能诱导肠道的HPV受到感染。这说明了P16/16在雌性肠道生殖道中只能失活，并且并能转回该组织中支持HPV受到感染的基底角朊细胞内。

最后除此以外，无论是细胞内实验者还是肠道实验者，P16/16均并未辨识明显的疗效。

揭示来说，这项研究工作猜测了retromer内源性的泌尿系统HPV进犯细胞内的功能，并验证了钙离子大肠杆菌转运作为抗大肠杆菌小分子的必要性。

由于retromer还与其他大肠杆菌（丙型肝炎大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺方面大肠杆菌、艾滋病大肠杆菌等）受到感染有关，该研究工作中多肽的胺基酸P16/16和其他凋亡retromer的水分子也确实影响这些大肠杆菌的受到感染。

尽管在疗程上可用胺基酸存在挑战，但明确一种易受抑制且并不需要的钙离子抗原质之间相互依赖性，确实会激励开发来得多阻断这种相互依赖性的药物。基于此策略的新方法确实会适用于多种大肠杆菌。

方面论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomavirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117