PNAS：耶鲁研究小组发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人上皮细胞糙病原（HPV）是有数宫颈乳癌、鼻孔乳癌、口咽乳癌在内的几种肺乳癌的主要病因，每年全世界有近30万青年人死于宫颈乳癌。尽管疫苗为持续性HPV染病提供了可靠的第一道防线，但它们无法持续性所有HPV亚M-的染病，具有一定局限性，且以外也未专门抑止HPV染病或传播方式的抗生素。因此，科学研究医护人员仍在继续四处寻找御敌该病原的其他选择。

在3月末17日发表于PNAS上的一项新的科学研究当中，耶鲁大学肺乳癌当中心的科学研究医护人员证明了一种可以迫使HPV染病的新的步骤，他们衍生物了一种可以迫使病原染病肝细胞自营的酶质。科学研究医护人员表示，这种步骤可能最终不仅有助于治疗HPV，也有助于治疗其他病原染病 [1]。

图片；也：PNAS [1]

此前的科学研究说明，病原复制无需要病原酶质和肝细胞酶质间的关键相互发挥作用。这些酶质抑止了染病的许多之外，有数病原基因组到复制碱基的铁路运输。

HPV是一种无包膜DNA病原，含有360个L1主要单链酶分子可和72个L2单链酶分子可。在HPV染病当中，逆向囊泡发运复合物retromer与病原单链酶L2转化，并将进入的病原粒子分类到逆行铁路运输自营，铁路运输到肝体细胞，在那里病原可以实现自我复制。

领导该科学研究的Daniel DiMaioDr工作团队此前已找到肝细胞能吸收酶质的核心发挥作用片段出奇的短。这些酶质能吸收肝上皮细胞仅无需6个葡萄糖的核苷酸，而与retromer酶转化仅无需3个葡萄糖的核苷酸。

“我们想到可以衍生物一种短酶质，使其足以能吸收肝上皮细胞，转化retromer并迫使染病。我们暂时在此之后一下，”DiMaio说，“出乎意料的是，在此之后的第一种酶质就起发挥作用了。”

具体来说，科学研究医护人员衍生物了一种含29个碱基的酶质，定名为为P16/16 。该酶质包含HPV16单链酶L2的retromer转化碱基（retromer-bindingsite，RBS）和肝细胞能吸收酶质（cell-penetratingpeptide，CPP）（图例A）。他们将P16/16加入到不曾曾受染病的HeLa肝细胞（人宫颈乳癌肝细胞）培养基当中，找到这些酶质进入了肝上皮细胞并与retromer转化（图例B）。接着用HPV16假病原染病HeLa肝细胞时，病原就不能再与retromer转化并进入内体，因为retromer被酶质转化，染病就被阻塞了。

A：（下方）比如说野生M-CPP片段（红色）和RBS（浅绿色）的L2酶质核苷酸。CPP或RBS变异酶质当中的葡萄糖去掉以橙色显示。B：将不曾染病的HeLa肝细胞与P16/16孵育3时长后染色。红色上标Retromer前方，浅绿色上标P16/16前方。重叠的信号在合并图谱当中为黄色，肝体细胞呈橙色。（图片；也：PNAS [1]）

科学实验结果还显示，P16/16能引起染病的剂量依赖性降低（图例）。此外，该酶质也能有效抑止HPV18和HPV5 假病原的染病。这两种病原是已知依赖于retromer的其他HPV类M-，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致乳癌M-HPV，染病外阴粘膜，而HPV5是一种与皮肤上斑和肺乳癌关的的分化M-HPV。

图片；也：PNAS [1]

接下来的科学实验找到，这种病原染病抑止发挥作用即使在P16/16被添加后仍然普遍存在 。“事实上我们不发觉酶质的活性有多长，但这种阻塞发挥作用可能是经年累月的。病原似乎也从肝细胞当中消失了。肝细胞有某种手段可以察觉到染病未但会同步进行，因此它可以清洗病原。”DiMaio解释道。

意味著，如果进入的病原不与retromer转化，肝细胞就具有清洗侵占病原的功能，意味着在这一步断断续续的抑止会不可逆的阻塞病原染病。

在与威斯康星大学的同事同步进行的后续母体科学实验当中，科学研究医护人员找到P16/16也能抑止活体的HPV染病。这说明P16/16在雌性活体生殖道当中未失活，并且能够进入该组织当中背书HPV染病的基底角朊肝细胞。

最后值得一提的是，无论是肝细胞科学实验还是活体科学实验，P16/16仅不曾显示轻微的致乳癌。

总结来说，这项科学研究证实了retromer抑止的逆行HPV侵占肝细胞的功能，并验证了肝细胞内病原发运作为抗病原各种因素的可行性。

由于retromer还与其他病原（梅毒病原、流感病原、腺体关的病原、艾滋病病原等）染病有关，该科学研究当中衍生物的酶质P16/16和其他凋亡retromer的分子可也可能受到影响这些病原的染病。

尽管在治疗上使用酶质普遍存在挑战，但未确定一种易曾受不良受到影响且必无需的肝细胞内酶质间相互发挥作用，会激励合作开发更加多阻塞这种相互发挥作用的抗生素。基于此方式而的步骤会适用于多种病原。

关的论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomavirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117